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 La maladie de Lou-Gehrig

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MessageSujet: La maladie de Lou-Gehrig   La maladie de Lou-Gehrig EmptyVen 01 Déc 2006, 10:56 am

Source : http://mni.mcgill.ca/nm/1999f/fr/sla.html

Le mystère de la maladie de Lou Gehrig

Les chercheurs commencent à élucider les différents phénomènes cellulaires qui déclenchent la sclérose latérale amyotrophique

Citation :
Un homme joue de plus en plus mal au golf, un autre ne parvient plus à marquer de points aux quilles. Ni l’un ni l’autre ne se doute qu’il s’agit là des premiers symptômes d’une maladie qui s’attaque aux cellules cérébrales chargées de contrôler les muscles de leurs bras et de leurs jambes. Pourtant, c’est souvent comme ça que l’on découvre l’existence de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie neurologique contre laquelle il n’existe aucun remède. Graduellement, la maladie les privent de l’usage de leurs bras et de leurs jambes, de leur faculté d’élocution et de déglutition puis de respiration. Dans la lutte contre la SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig d’après le joueur de baseball américain qui en est mort en 1941, les médecins n’ont encore marqué aucun point. Mais la recherche pourra peut-être bientôt donner aux patients de quoi reprendre espoir.

Parmi les chercheurs canadiens qui se penchent sur la SLA figure le docteur Neil Cashman à Toronto qui utilise des techniques mises au point à Montréal par le docteur Doug Arnold pour examiner le cerveau et identifier les neurones en «bonne santé». Il y aussi le docteur Jean-Pierre Julien qui s’intéresse au rôle des neurofilaments dans l’évolution de la SLA et le docteur Guy Rouleau qui étudie les formes familiales de cette maladie. À London, le docteur Michael Strong se penche pour sa part sur les enzymes qui interviennent vraisemblablement dans la SLA.

Clichés chimiques

Le docteur Doug Arnold est neurologue et chef de la recherche clinique à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal et le docteur Neil Cashman est professeur de médecine (neurologie) au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives de l’Université de Toronto. Tous deux prennent des images chimiques des neurones moteurs lésés par la SLA. Ils souhaitent trouver une technique fiable pour mesu-rer l’état de santé des neurones. Cela permettra d’améliorer les procédures d’expérimentation des nouveaux médicaments contre cette maladie. La technique qu’ils emploient est la spectroscopie par résonance magnétique que le docteur Arnold a adaptée à l’étude de la SLA.

Cette technique permet de révéler le métabolisme du cerveau. Alors que l’imagerie par résonance magnétique peut révéler une lésion physique dans le cerveau, la spectroscopie par résonance magnétique décèle les lésions ou déséquilibres chi-miques. Les docteurs Cashman et Arnold mesurent les concentrations de n-acétylaspartate (NAA), substance chimique que l’on ne trouve que dans les neurones. Les concentrations de NAA sont plus faibles dans les zones du cerveau touchés par la SLA. Elles peuvent donc servir de marqueur de l’état de santé du cerveau.

En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique pour visualiser le cerveau de patients atteints de SLA traités avec du Riluzole, médicament qui freine l’évolution de la maladie, les docteurs Cashman et Arnold se sont aperçus que les concentrations de NAA augmentaient après trois semaines de traitement. La spectroscopie par résonance magnétique est donc utile à l’expérimentation des médicaments car elle permet aux médecins de mesurer la vitesse d’action de ces derniers et d’observer la manière dont ils agissent sur les cellules cérébrales. La spectroscopie par résonance magnétique permet non seulement de mesurer l’efficacité du médicament mais aussi de déterminer l’évolution de la SLA.

Un coupable d’origine enzymatique

Le docteur Michael Strong, chercheur du groupe qui s’intéresse à la neurodégénérescence à l’Institut de recherche Robarts et professeur agrégé de neurologie au département des sciences neurologiques cliniques de l’Université de Western Ontario, s’intéresse pour sa part à l’évolution de la SLA.

Avec les sept membres qui constituent son équipe, Strong pense que la SLA est une maladie qui agit sur un canal spécifique de la cellule. En d’autres termes et bien que la maladie soit d’origine multifactorielle, il se peut qu’un phénomène particulier se déclenche à l’intérieur des cellules cérébrales et entraîne la destruction des neurones moteurs.

«Il se pourrait fort bien que le facteur qui déclenche la maladie importe peu mais que ce soit plutôt le maintien du processus de destruction qui prime, précise le docteur Strong. S’il s’agit d’un canal, on pourra alors y accéder, sans se préoccuper du facteur déclenchant.»

Lorsque les chercheurs examinent la moelle épinière des patients atteints de SLA, ils découvrent des amas de neurofilaments dans les neurones touchés par cette maladie. Une théorie veut que la SLA résulte d’un problème lié aux neurofilaments. On ne sait toujours pas si la sclérose des neurofilaments constitue un effet secondaire de la maladie ou un facteur déclenchant.

Le docteur Strong a mis au point un modèle de lapin pour l’étude du rôle des neurofilaments dans la SLA. Lorsque les lapins sont traités avec de l’aluminium, leurs neurones moteurs développent des amas de neurofilaments, comparables à ceux observés dans la SLA. Sur la foi de ces recherches, l’équipe du docteur Strong pense que les dépôts de neurofilaments aboutissent effectivement à la SLA dans les modèles animaux.

Le docteur Strong a utilisé ce modèle de lapin pour déterminer ce qui causait en premier lieu les dépôts de neurofilaments. Les neurofilaments font partie du squelette de la cellule. Ils sont constitués de trois protéines différentes : NFH, NFM et NFL dont l’alignement obéit généralement à un ordre très strict. Dans les neurones touchés par la SLA, tout se passe comme si les neurofilaments avaient déraillé. Les protéines sont munies de structures mais dépourvues d’ordre. L’équipe de Strong a découvert que s’il ne semblait y avoir rien d’anormal dans les filaments eux-mêmes, les quantités de NFL (le neurofilament le plus petit) diminuaient de façon marquée alors que les quantités de NFH et de NFM (les deux autres filaments les plus grands) restaient normales. L’équipe a désormais prouvé que ces changements ne survenaient que dans les neurones touchés par la SLA.

Les résultats obtenus par l’équipe du docteur Strong complètent ceux du docteur Jean-Pierre Julien à l’Hôpital général de Montréal. Le docteur Julien a déjà démontré sur des modèles murins que l’altération des quantités d’une des trois protéines des neurofilaments aboutissait à la sclérose du neurofilament dans la cellule et entraînait une maladie des neurones moteurs. Il semble que le problème soit lié à une surabondance ou à une insuffisance d’une des trois protéines.

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MessageSujet: La maladie de Lou-Gehrig   La maladie de Lou-Gehrig EmptyVen 01 Déc 2006, 10:56 am

Citation :
L’équipe du docteur Strong cherche à savoir quels sont les changements qui interviennent dans la protéine NFL lorsque les filaments s’agrègent. Pour répondre à cette question, il faut se pencher sur les travaux menés par d’autres chercheurs sur les formes familiales de la SLA.

Seul un très faible pourcentage de patients sont atteints d’une forme génétique de SLA. Des chercheurs comme le docteur Guy Rouleau du département de génétique de l’Hôpital général de Montréal ont découvert que ces patients étaient porteurs d’une mutation dans le gène de la supero-xyde dismutase (SOD1). Strong et son équipe ont pratiqué des expériences dans le cadre desquelles la forme mutée de SOD1 a conduit à la nitratation de la protéine NFL. La nitratation survient lorsqu’un ion nitronium, espèce d’azote hautement réactive, se fixe à la tyrosine. La protéine NFL est la seule source de tyrosine dans la cellule.

«Nous avons ensuite comparé l’importance de la nitratation dans les neurones de la moelle épinière des patients atteints de SLA sporadique à celle décelée chez des patients en bonne santé et nous n’avons trouvé aucune différence», précise le docteur Strong. «Si la nitratation est un phénomène normal de la cellule, cela veut dire qu’un des rôles de la NFL est d’absorber les ions nitronium toxiques qui gravitent autour de la cellule. Il se peut que cette absorption ne puisse avoir lieu lorsque la quantité de NFL diminue dans les neurones lésés par la SLA.

Le problème est de comprendre d’où vient le nitronium. SOD1 ne produit pas de nitronium; il s’agit seulement d’un élément de l’ensemble du phénomène. L’ion nitronium lui-même provient d’une série de réactions chimiques qui font intervenir le monoxyde d’azote. La production de monoxyde d’azote (No) exige l’intervention d’une autre enzyme appelée No synthase constitutive de type 1 (NOS-1). Le laboratoire de Strong a donc étudié la NOS-1, enzyme qui semble être spécifique à certains neurones.

«On a toujours prétendu que l’on ne trouvait NOS-1 que dans les neurones lésées», fait remarquer le docteur Strong. «Nous avons toutefois démontré qu’il n’en n’était rien. Nous avons vu que l’ARN-M qui codait pour l’enzyme NOS-1 est présent en même quantité dans les neurones sains que dans les neurones lésés par la SLA. La quantité de protéines produites à partir de ce messager ne l’est toutefois pas. En fait, il y a beaucoup plus de protéines NOS-1 dans les neurones lésés par la SLA que dans les cellules saines, particulièrement sur les amas sclérosés de neurofilaments.

«Tout se passe comme si la NOS-1 se liait aux agrégats de neurofilaments et devenait active. Elle produit le monoxyde d’azote qui alimente la production des ions nitronium toxiques. Si on ajoute à ce phénomène la diminution du nombre de neurofilaments NFL qui se lient au nitronium, il se produit alors un phénomène délétère double; trop d’ions nitronium et pas assez de filaments NFL pour les capter et empêcher qu’ils n’endommagent la cellule.»

Microglies et astrocytes

Tout comme Sherlock Holmes poursuit inlassablement l’enquête, Strong a ensuite cherché à savoir ce qui alimentait le système. Pourquoi l’enzyme NOS-1 est-elle si active? Pour y répondre, il s’est intéressé aux microglies qui abondent dans la SLA. Les microglies activées (partie de la réponse du cerveau aux lésions ou aux traumatismes) produisent plus de glutamate que toutes les autres po-pulations de cellules dans le système nerveux. Le glutamate est un acide aminé légèrement excitatoire qui intervient dans la transmission de l’influx nerveux dans les cellules et déclenche un afflux de calcium. Ce calcium supplémentaire est un signal très puissant d’augmentation de l’activité des NOS.

D’autres chercheurs ont également démontré que les astrocytes, cellules qui arrivent au troi-sième rang en abondance dans le système nerveux, possèdent un mécanisme de transport qui assimile le glutamate supplémentaire et le dégrade. Ce mécanisme est défaillant chez les patients SLA. «Si l’on assemble l’ensemble de ces éléments, on constate que trois cellules différentes interviennent dans la SLA et que c’est dans le neurone moteur que le tout aboutit», fait remarquer le docteur Strong. «Chaque fois que l’on lèse un neurone, les microglies réagissent, phénomène qui peut être soit bénéfique soit dangereux pour la cellule.»

Il pense qu’une partie de la réponse des microglies consiste à produire du glutamate en quantité excédentaire. Normalement, les astrocytes éliminent le glutamate mais il semblerait que dans la SLA il n’en soit rien.

«Le glutamate n’est pas absorbé et augmente l’afflux de calcium dans les neurones moteurs déclenchant une cascade qui aboutit à la mort cellulaire et à la SLA», explique le docteur Strong.

Ce qui l’intrigue c’est le rapport entre les microglies et l’aptitude des neurones moteurs du lapin à survivre à l’aluminium. Il pense que l’aluminium utilisé pour créer les amas de neurofilaments a peut-être inhibé la réponse des microglies.

«Ce n’est pas ce que nous attendions mais le tout semble néanmoins assez logique. Depuis des années, le docteur Patrick McGeer à l’Université de Colombie-Britannique s’intéresse au rôle que jouent les microglies activées dans les maladies neurologiques. Nous cherchons à présent à inhiber la réponse des microglies.»

Le rôle que les patients jouent dans cette étape de la recherche est extrêmement important.

«À London, nous avons l’une des plus grandes cliniques pour les patients SLA du Canada et les données que nous recueillons auprès des patients alimentent les recherches fondamentales. Nous réalisons plusieurs essais médicamenteux mais nous voyons également les patients et pouvons observer les différences subtiles qui interviennent dans la progression de la maladie. Certains patients SLA sont atteints d’une forme de démence qui se traduit au début par une altération de l’élocution verbale. Nous essayons de concevoir de meilleurs outils pour détecter les symptômes précoces de la SLA et éventuellement les diagnostiquer avant qu’il n’y ait déperdition des neurones moteurs.»

Avec d’autres chercheurs/médecins, il s’emploie également à savoir pourquoi certains patients atteints de SLA vivent plus longtemps que d’autres. Certains meurent en l’espace de six à neuf mois, d’autres après cinq ans et certains peuvent vivre 10 ans ou plus. Le docteur Strong se demande si le système nerveux central a une capacité inhérente à faire face à la SLA. En comprenant les voies chimiques qu’il étudie, il pourra peut-être orienter les patients vers cette voie et améliorer leur pronostic.

Ces possibilités encouragent les cliniciens comme le docteur Angela Genge à l’Hôpital neurologique de Montréal, qui soigne des patients atteints de SLA tous les jours. Alors que certains médicaments comme le Riluzole ou le Rilutek procurent des bienfaits limités aux patients SLA, elle attend le jour où la recherche produira des outils plus efficaces.

«La maladie débute vraisemblablement des années avant qu’elle ne se traduise par des symptômes de faiblesse musculaire», précise-t-elle. «L’amélioration du diagnostic pourra autoriser une intervention plus précoce. En attendant, l’amélioration de la qualité de vie des patients SLA est également importante et les ordinateurs ont à ce chapitre révolutionné leur existence, remplaçant leurs muscles et leur élocution et leur permettant de continuer à travailler. Grâce à un ordinateur et à son épouse, un patient a même écrit un livre.»

Les chercheurs seront-ils en mesure de percer le mystère de la SLA? Le docteur Strong et d’autres chercheurs sont optimistes.

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